Làm khô lạnh (freeze-drying) là quá trình khử nước thường được dùng để bảo quản các loại sản phẩm dễ bị hư hỏng (do thối rữa) hoặc làm cho sản phẩm dễ vận chuyển hơn. Làm khô lạnh được thực hiện bằng cách làm lạnh sản phẩm và sau đó giảm áp suất môi trường xung quanh rồi gia nhiệt vừa đủ để nước đóng băng trước đó trong sản phẩm thăng hoa trực tiếp từ trạng thái rắn (nước đóng băng) sang trạng thái khí (hơi nước).
Như giản đồ trạng thái của nước theo áp suất và nhiệt độ dưới đây, để quá trình thăng hoa có thể xảy ra, áp suất môi trường phải đủ thấp (nhỏ hơn 4,58 porr hoặc 0,006 at).

A. Quá trình làm khô lạnh
Quá trình làm khô lạnh gồm bốn giai đoạn: tiền xử lý, làm đông, làm khô sơ cấp và làm khô thứ cấp.
1. Tiền xử lý
Tiền xử lý bao gồm tất cả những xử lý sản phẩm trước khi làm lạnh. Giai đoạn này có thể bao gồm việc cô đặc sản phẩm, điều chỉnh thành phần (bổ sung các thành phần để làm tăng tính ổn định và cải thiện quá trình), giảm các dung môi có áp suất bốc hơi cao hoặc làm tăng diện tích bề mặt. Trong nhiều trường hợp, việc quyết định tiền xử lý sản phẩm được dựa trên các kiến thức lý thuyết của làm khô lạnh cùng các yêu cầu của nó hoặc được quyết định bởi thời gian hay yêu cầu chất lượng sản phẩm. Các phương pháp tiền xử lý gồm: Freeze concentration, Solution phase concentration, Formulation to Preserve Product Appearance, Formulation to Stabilize Reactive Products, Formulation to Increase the Surface Area, and Decreasing High Vapor Pressure Solvents.
2. Làm đông
Trong phòng thí nghiệm, việc này thường được thực hiện bằng cách đặt sản phẩm trong một bình làm khô lạnh và xoay bình trong bể làm đông được làm lạnh bằng máy lạnh, đá khô, methanol hoặc ni tơ lỏng. Ở quy mô lớn, việc làm đông thường được thực hiện bằng máy làm khô lạnh. Trong bước này, việc làm lạnh sản phẩm xuống dưới điểm ba (là điểm mà nước có thể cùng tồn tại ở ba trạng thái: rắn, lỏng và hơi - xem giản đồ trạng thái nước ở trên) là rất quan trọng. Điều này giúp đảm bảo xảy ra quá trình thăng hoa thay vì hóa lỏng trong những bước tiếp theo. Các tinh thể nước đá càng lớn càng giúp cho việc làm khô lạnh được dễ dàng. Để tạo ra các tinh thể nước đá lớn, sản phẩm sẽ được làm đông từ từ hoặc áp dụng quá trình tăng rồi giảm nhiệt độ từ từ. Quá trình lặp lại này được gọi là ủ hoặc xử lý nhiệt. Tuy nhiên, trong trường hợp thực phẩm hoặc các sản phẩm có tế bào sống, các tinh thể nước đá lớn sẽ làm vỡ thành tế bào (một vấn đề đã được khám phá và giải quyết bởi Clarence Birdseye). Điều này dẫn đến việc phá hủy nhiều tế bào và làm giảm chất lượng sản phẩm. Trong trường hợp này, việc làm đông được thực hiện nhanh nhằm đưa sản phẩm xuống dưới điểm cùng tinh nhanh chóng và như vậy tránh được việc hình thành các tinh thể băng. Thông thường, nhiệt độ làm đông thường trong khoảng -50oC đến -80oC. Giai đoạn làm đông thường đóng vai trò quyết định trong toàn bộ quá trình làm khô lạnh vì sản phẩm có thể bị hỏng nếu được xử lý không đúng cách trong giai đoạn này.
Các vật liệu vô định hình không có điểm cùng tinh nhưng chúng có điểm tới hạn. Đối với các sản phẩm thuộc nhóm này cần được duy trì dưới điểm tới hạn để ngăn ngừa quá trình hóa lỏng hoặc kết tủa trong giai đoạn làm khô sơ cấp và thứ cấp.
3. Làm khô sơ cấp
Trong giai đoạn làm khô sơ cấp, áp suất sẽ được hạ thấp (xuống khoảng vài mili bar) rồi cung cấp một nhiệt lượng vừa đủ để làm cho nước thăng hoa. Lượng nhiệt cần thiết có thể được tính toán bằng các dùng công thức tính nhiệt thăng hoa của phân tử. Trong giai đoạn làm khô sơ cấp này, khoảng 95% nước trong sản phẩm sẽ bị thăng hoa. Quá trình này có thể diễn ra chậm (có thể diễn ra trong vài ngày trong sản xuất công nghiệp) vì nếu lượng nhiệt cung cấp lớn có thể dẫn đến việc làm thay đổi cấu trúc sản phẩm.
Trong giai đoạn này, áp suất được kiểm soát thông qua việc ứng dụng chân không cục bộ. Chân không sẽ giúp gia tốc việc thăng hoa và rất có ích cho quá trình làm khô. Ngoài ra, các buồng làm lạnh hoặc các tấm làm lạnh của bình ngưng sẽ cung cấp các bề mặt để nước đã thăng hoa có thể đông đặc trở lại. Việc này không đóng vai trò gì trong việc giữ đông cho sản phẩm. Thay vào đó, nó cản trở hơi nước di chuyển đến máy hút chân không và làm giảm hiệu suất của máy hút. Nhiệt độ của bình ngưng thường dưới -50oC.
Một điều quan trọng cần lưu ý là trong phạm vi áp suất này, nhiệt thường được cung cấp bằng truyền dẫn hoặc bức xạ. Các hiệu ứng đối lưu nhiệt được xem là không đáng kể.
4. Làm khô thứ cấp
Giai đoạn làm khô thứ cấp nhằm loại bỏ các phân tử nước chưa đóng băng do các tinh thể băng đã được loại bỏ trong giai đoạn làm khô sơ cấp. Phần này của quá trình làm khô lạnh được kiểm soát dựa theo đường đẳng nhiệt hấp thụ của sản phẩm. Trong giai đoạn này, nhiệt độ sẽ được nâng cao hơn so với giai đoạn làm khô sơ cấp và thậm chí có thể trên 0oC để phá vỡ các tương tác hóa lý được hình thành giữa các phân tử nước và sản phẩm đông lạnh. Thông thường, áp suất vẫn được duy trì đủ thấp trong giai đoạn này để thúc đẩy việc giải hấp (áp suất thường trong phạm vi micrô bar). Tuy nhiên, với một số sản phẩm việc tăng áp suất lại là cần thiết.
Sau khi quá trình làm khô lạnh hoàn tất, môi trường chân không thường được được giải phóng bằng khí trơ, chẳng hạn như nitơ trước khi sản phẩm được đóng gói.
Khi hoàn tất, lượng nước trong sản phẩm được giảm xuống rất thấp, thường trong khoảng 1% đến 4%.
B. Tính chất của sản phẩm làm khô lạnh
Nếu được bảo quản kín để tránh hấp thụ hơi ẩm, sản phẩm làm khô lạnh có thể giữ ở nhiệt độ phòng mà không cần phài dùng tủ lạnh và có thể giữ được trong nhiều năm mà không bị hư hỏng. Sở dĩ như vậy là do sản phẩm làm khô lạnh còn chứa rất ít nước và giúp hạn chế các hoạt động của vi khuẩn cũng như các enzyme vốn thường làm hư hoặc giảm chất lượng sản phẩm.
Làm khô lạnh cũng ít làm hư hại sản phẩm hơn so với các phương pháp khử nước dùng nhiệt độ cao khác. Nó thường ít làm cho sản phẩm bị co rút hoặc hóa cứng. Ngoài ra, mùi vị cũng như các thành phần dinh dưỡng khác nói chung được bảo toàn. Điều này giúp cho phương pháp làm khô lạnh trở nên phổ biến trong việc bảo quản thực phẩm. Tuy nhiên, không chỉ có nước thăng hoa mà còn có một số chất dễ bay hơi khác cũng thoát ra như acid acetic (giấm) và các chất cồn và điều này có thể tạo ra các kết quả không mong muốn.
Các sản phẩm làm khô lạnh có thể làm cho thấm nước trở lại (hoàn nguyên) nhanh và dễ dàng hơn do quá trình làm khô để lại những khoảng rỗng rất nhỏ trong sản phẩm. Các khoảng rỗng này được tạo ra khi các tinh thể nước đá thăng hoa. Điều này đặc biệt quan trọng trong ngành dược phẩm. Việc làm khô lạnh có thể được sử dụng để tăng tuổi thọ của một số dược phẩm lên nhiều năm.
Do việc làm khô lạnh sử dụng nhiệt rất thấp và chỉ loại bỏ nước ra khỏi sản phẩm nên sản phẩm sẽ giữ được hình dạng, màu sắc, hương vị tự nhiên hơn so với các phương pháp làm khô khác. Một số ưu điểm nổi trội của làm khô lạnh gồm:
- Không dùng phụ gia hoặc chất bảo quản nên sản phẩm cuối sẽ hoàn toàn tự nhiên.
- Sản phẩm được làm khô trong môi trường không có ôxy.
- Sản phẩm ổn định trong thời gian dài (thường 12-18 tháng).
- Hình dạng và cấu trúc của sản phẩm tươi được giữ nguyên.
- Hương vị của sản phẩm tươi được giữ nguyên (và cô đọng) trong sản phẩm cuối.
- Màu sắc, hương vị và dinh dưỡng của sản phẩm tươi được giữ nguyên.
- Chế biến dễ dàng vì chỉ cần cho thấm nước trở lại và mọi thứ sẽ sẵn sàng chỉ trong vài phút.